干法制粒在制藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，有將近70年的使用歷史，本文從干法制粒儀器結(jié)構(gòu)、物料可壓性損失、影響干法制粒工藝的因素、干法制粒注意事項(xiàng)等方面對(duì)干法制粒工藝過程進(jìn)行簡(jiǎn)單剖析，最后通過FDA于2012年發(fā)布的有關(guān)仿制藥開發(fā)QBD運(yùn)用實(shí)例，對(duì)QBD思維在干法制粒工藝中運(yùn)用的思路進(jìn)行梳理，加深大家對(duì)干法制粒工藝過程的理解。
一、干法制粒介紹
干法制粒是將松散的粉末壓縮團(tuán)聚，然后將壓實(shí)的粉末粉碎制粒使粉末的流動(dòng)性得到改善的過程，適用于工藝生產(chǎn)如壓片膠囊灌裝等。與濕法制粒相比，干法制粒的優(yōu)點(diǎn)是在整個(gè)工藝過程中無需水或其它機(jī)溶劑的參與，對(duì)濕、熱敏感的藥物尤為合適。另外，輥壓干法制粒從技術(shù)方面來看更容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，效率高、工藝簡(jiǎn)單且更加環(huán)保。粉末壓縮方式有輥壓與非輥壓方式，輥壓是制藥行業(yè)的主流，其主要優(yōu)勢(shì)是工藝過程連續(xù)具有更大的生產(chǎn)能力、粉末對(duì)潤(rùn)滑劑的依賴性小等。一般干法制粒輥壓工藝主要變量有三個(gè)：壓力大小、進(jìn)料螺桿的轉(zhuǎn)速及輥筒轉(zhuǎn)速?；旌戏勰┲袑?duì)輥壓影響較大的輔料主要有兩種：粘合劑與潤(rùn)滑劑。
輥壓結(jié)構(gòu)如下圖1，物料輥壓過程分三個(gè)區(qū)域：1進(jìn)料區(qū)，物料所受壓力較?。?壓縮區(qū)，物料所受壓力高且物料顆粒產(chǎn)生塑性形變；3出料區(qū)，壓實(shí)的物料呈條帶狀薄片排出。輥壓過程需要充足的粉末進(jìn)入輥輪間隙以保證工藝的連續(xù)進(jìn)行，在整個(gè)壓制過程中為保證不漏粉輥輪區(qū)需要一定的密封措施，為保證制備顆粒的均勻性輥壓力要盡可能穩(wěn)定。
圖1，輥壓結(jié)構(gòu)圖，及物料壓制不同區(qū)域
不同廠家設(shè)計(jì)的儀器設(shè)備會(huì)有一定差異，如物料進(jìn)入輥筒方向（如下圖2所示），輥筒表面的設(shè)計(jì)有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封系統(tǒng)、輥筒大小、輥筒寬度及進(jìn)料系統(tǒng)（重力進(jìn)料或強(qiáng)制進(jìn)料）等也會(huì)有一定差異。
圖2，輥進(jìn)料的三種方式
二、影響干法制粒工藝的因素
物料含水量的影響。物料的含水量影響物料的形變與拉伸強(qiáng)度，從而影響片劑的可壓性。因此在干法制粒工藝過程中，即使是相同的物料也要嚴(yán)格控制水分含量。
潤(rùn)滑劑的影響。潤(rùn)滑劑的加入會(huì)影響一些物料的可壓性，潤(rùn)滑劑的加入量及加入方式是影響片劑可壓性最重要的兩個(gè)方面，另外，相同潤(rùn)滑劑的晶型與比表面積同樣會(huì)影響混合物料的可壓性。
粘合劑的影響。粘合劑可以補(bǔ)償顆粒硬度損失、減少干法制粒過程中細(xì)粉的量及確保片劑的拉伸強(qiáng)度。Mangal等人對(duì)比了八種不同粘合劑在干法制粒過程中的影響，其中六種粘合劑結(jié)構(gòu)與纖維素相關(guān)，兩種與聚維酮相關(guān)，結(jié)果表明不同的粘合劑對(duì)顆粒粒度分布與片拉伸強(qiáng)度的影響不同，正確的選擇粘合劑對(duì)干法制粒工藝較為重要，特別是對(duì)于脆性的API物料，粒度分布是粘合劑的一個(gè)關(guān)鍵物料屬性，另外研究還表明片劑的掉蓋現(xiàn)象與粘合劑的用量緊密相關(guān)。
輥筒壓力的影響。當(dāng)輥筒壓力較低時(shí)，對(duì)于相同的物料損失的可壓性差別很小，但是當(dāng)滾筒壓力較大時(shí)，相同物料的可壓性損失就會(huì)很大。在較低壓力下制備得到的顆?？紫遁^多，在壓片時(shí)顆粒更容易破裂，因此可壓性高。結(jié)合輥壓結(jié)構(gòu)（圖1），相同屬性的物料在不同區(qū)域所受壓力也不同，壓力單位很難準(zhǔn)確反應(yīng)擠壓過程中物料實(shí)際所受壓力情況，因此，通常以輸出物料的屬性來反應(yīng)壓力的大小，如薄片或顆粒的孔隙率、密度等。
物理屬性的影響。很多API和輔料具有不同的物理形態(tài)，包括多晶型、溶劑化物和無定型等。即使是相同的物質(zhì)也有批間的差異，如粒度分布、形態(tài)學(xué)（晶型、晶癖、結(jié)塊）、表面粗糙度等，在干法制粒過程中同樣會(huì)影響物料的可壓性。
三、使用干法制粒工藝的四條準(zhǔn)則
1、控制薄片相對(duì)密度（孔隙率）。對(duì)薄片質(zhì)量的控制與放大而言，薄片相對(duì)密度是一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在一個(gè)給定處方中，薄片相對(duì)密度受輥壓力、輥間隙和進(jìn)料速率等三個(gè)因素影響，為了保證薄片相對(duì)密度的一致，這些工藝參數(shù)會(huì)隨著不同的儀器與不同的物料而改變。薄片相對(duì)密度與孔隙率關(guān)系見下公式：

其中γ為相對(duì)密度，P為孔隙率、ρe為包封密度、ρtrue為真實(shí)密度。
2、避免壓力過大。在所制備顆粒能到達(dá)粒度分布與流動(dòng)性要求的前提下，使用的輥壓力盡可能控制在較低的水平。薄片壓的過實(shí)會(huì)使顆粒的可壓性降低，這些顆粒在壓片時(shí)的形變范圍很窄，影響片劑質(zhì)量。另外，制粒過程的參數(shù)同樣需要優(yōu)化，主要是制粒轉(zhuǎn)速與制粒篩網(wǎng)孔徑，確保所制備顆粒粒度分布的均一性，提升顆粒的流動(dòng)性與可壓性。
3、起始物料使用粒度較小的顆粒。在干法制粒工藝過程中，起始物料的粒度能影響最終片劑的拉伸強(qiáng)度，通常較小粒度的物料可壓性較高，但是顆粒的粒徑也不能太小，以至于對(duì)物料的流動(dòng)性產(chǎn)生不良影響，保持一定的流動(dòng)性是干法制粒工藝能連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的前提。
4、平衡起始物料的機(jī)械性能，如控制脆性輔料與塑性輔料的比例。通常塑性輔料對(duì)工藝參數(shù)的變化更為敏感，如輥壓力的變化，潤(rùn)滑劑的加入量、加入方式與混合時(shí)間等的變化；脆性物料所制得的顆粒對(duì)潤(rùn)滑劑的變化敏感度較低，同時(shí)壓片時(shí)所需的沖模壓力更高。
四、干法制粒過程中容易出現(xiàn)的問題及其解決方式
制得的顆粒細(xì)粉比例較高，或出現(xiàn)漏粉的情況。一種解決方式是使用有凹槽的