一、儀器設備

在流化床制粒機中，空氣分流板及容器均對粒子的運動產(chǎn)生影響。其中容器的材料和形狀對粒子運動的影響更大。不但要保證物料粉末能達到很好的流化狀態(tài)，也要使物料不與容器的器壁發(fā)生粘附，否則制粒過程中會產(chǎn)生大量細粉。現(xiàn)在容器的材料有多種，主要為含碳量低的不銹鋼（sus304，常稱304不銹鋼），形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產(chǎn)廠家都對筒體采取了拋光處理。

在制粒過程中，空氣分流板上會放置1-2 層（一般180目左右）的不銹鋼篩網(wǎng)，不但起到承載物料的作用，在一定程度上也減弱了空氣分流板對粒子運動的影響。

采用頂噴流化床時，噴嘴的高度會影響噴霧均勻性和物料的潤濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應盡量調整噴霧面積與濕床表面積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達物料的距離較長，增加了溶劑的揮發(fā)，造成物料不能潤濕完全，使顆粒中細粉增多，呈現(xiàn)噴霧干燥現(xiàn)象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現(xiàn)噴射障礙。

還有國內(nèi)現(xiàn)在不常用的轉動切噴流化床，制粒時混合器的構造對制粒也會產(chǎn)生很大影響。國外報道曾比較了2 種不同形狀葉輪的混合器對制粒的影響，在相同的條件下，參比混合器導致很多濕物料粘附在器壁上，而另一種混合器則無此現(xiàn)象。此外，噴槍的種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等）、過濾袋材質（布袋和不銹鋼篩網(wǎng)）對顆粒質量也有一定影響。

二、工藝因素

1、進口溫度

進口溫度要控制在適當范圍。制粒時若粘合劑的溶劑為水，根據(jù)物料性質和所需顆粒大小，進溫度一般設定在25-55 ℃范圍內(nèi)，有實驗證明：相同物料，當進口溫度由25 ℃升至55 ℃ 時，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。若粘合劑的溶劑為有機溶劑如乙醇等，進口溫度應稍低，一般在25-40 ℃范圍內(nèi)。溫度過低，溶劑不能及時揮去而使粉末過度潤濕，部分物料粉末會粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子間粘連而起團。溫度過高，進氣溫度過高，可導致粘合液霧滴被過早干燥而不能有效制粒，還可能引起一些溫度敏感型物料性質的變化。

干燥時，進口溫度一般設為60 ℃ 左右。溫度過高，顆粒表面的溶媒過快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴散，結果會產(chǎn)生大量外干內(nèi)濕的顆粒。溫度過低，干燥時間過長，會產(chǎn)生很多細粉。

2、流化風量

流化風量是指進入容器的空氣量，應處于一個使物料呈理想流化狀態(tài)的值。噴漿制粒時，若風量適宜，物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。風量過大，粘合劑水分揮發(fā)過快，粘合力減弱，同時粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度分布寬，細粉多，風量過低時，粘合劑中的溶媒不能及時揮去，物料細粉之間過分粘連，若不及時加大風量，會出現(xiàn)粒徑很大的大顆粒，進而形成一個大團塊，造成塌床，在工業(yè)生產(chǎn)中這是很嚴重的事故。在制粒過程中，過濾袋上有時會吸附很多物料的粉末，造成實際流化風量的減小，應適當增加流化風量。

3、霧化空氣壓力

霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關系，有關專家認為霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。噴霧壓力過低時，一方面，霧化液滴增大，另一方面，霧化液滴噴霧錐角減小，潤濕粉粒的范圍縮小，造成霧化液滴分布不均，容易在局部范圍內(nèi)產(chǎn)生大的濕塊。因物料的流化狀態(tài)會受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對物料的流化狀態(tài)亦有較大影響，當增大霧化空氣壓力時，物料的流化狀態(tài)會減弱，應增大流化風量；反之則相反，操作中應綜合考慮。

4、粘合劑的噴速

粘合劑的流速與進口空氣的溫度決定著制粒機內(nèi)的濕度，進口溫度不變的情況下，增大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和制粒機內(nèi)的濕度均增大，濕顆粒不能及時干燥聚結成團，易造成塌床。同樣的條件下，粘合劑的流速過低時，顆粒粒徑較小，細粉較多，不但操作時間延長，而且容易阻塞噴嘴。必要時，應根據(jù)粘合劑溶液的粘度控制流速，若粘合劑的粘度過大，可適當降低粘合劑的流速，但是應提高進口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和塌床。粘合劑的粘度低時，流速應大些。

三、 處方因素

1、物料的性質

在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料最重要的物理學性質。物料粉末的粒徑越小，物料的表面積越大，所需粘合劑的量越大。國外有報道在粘合劑流速不變的情況下，物料粉末的粒徑越小，制得的顆粒越小。

在物料粉末粒徑變小的情況下，欲制得相同的顆粒，應加大粘合劑的流速。但物料粉末的粒徑不宜太小，否則粒子間容易產(chǎn)生粘連，不適合流化床制粒。物料的粒徑分布寬，制得的顆粒牢固、孔隙率低；反之，制得的顆粒疏松、孔隙率高。

用親水性材料制粒時，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋作用才能粘結在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒徑不應大于280 um ，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進料前將原輔料在機外預混可改善制粒效果。

當物料為吸水性物質時，由于物料的吸水性會使粉末表面不能完全潤濕，應加大粘合劑的流速。即使同一物料，由于含水量不同，粘合劑的流速也不應相同，在粘合劑流速相同的條件下，物料的含水量越大，制得的顆粒越大。物料疏水不易潤濕時，不容易制粒，制得顆粒較小，可以嘗試用其他的溶媒或向粘合劑溶液中加入表面活性劑來改進。

物料的量對制粒也有很大的影響，當投藥量增加時，為了使物料流化，需要增加進風量，同時物料接受潤濕的幾率減少，噴液速率要相應調整。但是物料量過大，物料粉末不易達到流化狀態(tài)，而且容易阻塞噴嘴和過濾袋，造成流化風量的降低，影響制粒。

2、粘合劑的選擇

粘合劑的作用是在粉末之間形成固體橋，粘合劑的種類、濃度及加入方法均對制粒有很大影響。粘合劑的選擇是整個流化床制粒工藝的關鍵，理想的粘合劑應與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤濕相互粘合成粒。用不同的粘合劑流化床制粒，得到的顆粒在孔隙率、可壓性上有很大不同。推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮（PVP）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、淀粉等，也可以將其配合使用以獲取最佳的效果。

當粘合液粘度較高時，所形成液體橋的結合力相對較強，有能力在微粒、細粒、顆粒之間形成二次和三次凝聚制粒過程，從而制得的顆粒也較大。但濃度過高如以質量分數(shù)為10 ％的PVP 水溶液為粘合劑，不但容易阻塞噴嘴，而且易造成塌床。濃度較低時，粒子之間的粘合力不夠，制得的顆粒小，而且在干燥過程中產(chǎn)生很多細粉，達不到預期效果。有時，用粘合劑的醇溶液制得顆粒較小，細粉較多，可向粘合劑溶液中加入適量的水提高粘合劑的粘度，能明顯提高制得顆粒的質量。

3、粘合劑的加入方式

有外加法、內(nèi)加法、內(nèi)外結合法。大部分情況需采用前兩種加入方法。同一種粘合劑采用內(nèi)加法時，因溶劑揮發(fā)較快，不易引發(fā)粘合劑的粘性，不容易制得顆?；蛑频玫念w粒較小。當粘合劑如卡樂康公司生產(chǎn)的善達（部分預膠化玉米淀粉）的粘性特別容易誘發(fā)時，可采用內(nèi)加法，例如制備規(guī)格為500 mg 膠囊型對乙酞氨基酚片，只要使用質量分數(shù)為85 ％的對乙酞氨基酚和質量分數(shù)為5％的善達，就能使片芯達到很好的硬度和小于0.19 ％的脆碎度。但粘合劑的用量較小時，不宜采用內(nèi)加法。

四、結束語分享

前面提到，粘合劑的用量較小時，不宜采用內(nèi)加法。但如果某些品種因專利或者本身的特殊性問題，不得不采用內(nèi)加時，小劑量采用內(nèi)加也不是不可取的，但需注意幾點：

1、確保粘合劑與其余粉末的混合均勻性，防止因粘合劑本身混合不均勻而導致的制粒不均勻；

2、采用粘性稍高的粘合劑，用于補償因粘合劑為何溶劑直接接觸而導致的粘性降低的效果；

3、可采用提高粘合劑比表面積，便于更好的能誘發(fā)粘合劑的粘性，從而有更好的顆粒成形性；

4、制粒過程應適當提高粘合劑的噴速和適當降低進風口溫度，從而有更好的顆粒成形性；（前文中已明確闡述原理）